2019年8月15日,英国剑桥干细胞研究中心Kevin Chalut教授与Robin Franklin教授研究团队在Nature上发表Nichestiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells的文章,揭示了PIEZO1蛋白可以改变衰老进程中干细胞微环境,促进OPCs功能。


英国剑桥揭示微环境或导致神经系统干祖细胞衰老


目前人们普遍认为在衰老过程中暴露于生长因子中过少是神经祖细胞维持静息状态的重要原因。研究人员长时间培养新生小鼠和老年小鼠的OPCs,结果发现新生小鼠的OPCs保持高水平的增殖,而老年小鼠的OPCs维持低水平的增殖。将老年小鼠的OPCs移植到新生大鼠的前额叶皮层中后这些OPCs重新获得了增殖和分化的能力。这就表明老年小鼠的OPCs可在新生小鼠的干细胞池中被激活。进一步将老年小鼠的OPCs放入新生大鼠(nECM )和老年大鼠的脱细胞神经细胞外基质( aECM)的培养基中培养,在nECM中的OPCs分化和增殖能力增强。这就表明老年化的脱细胞神经细胞外基质可能损害了OPCs的功能。这些结果表明硬化的微环境可能是OPCs功能衰退的原因(图1)。


英国剑桥揭示微环境或导致神经系统干祖细胞衰老

图1 硬化的干细胞微环境损坏OPCs功能


为了进一步说明硬化的微环境对OPCs功能的影响,研究人员分别将新生小鼠和老年小鼠的OPCs放在柔软的微环境和硬化的微环境中培养,利用转录组学发现在柔软微环境中生存的新生小鼠和老年小鼠的OPCs的分子组学特点很接近,而在硬化微环境中就没有出现这样的结果。


研究人员找到了一种可以“欺骗”OPCs的上游分子PIEZO1,降低它的表达可以让OPCs误认为自己处于“温柔乡”(柔软的微环境)中。PIEZO1是一种机械敏感性阳离子通道,可通过调节钙离子的流入进而调节细胞密度和干细胞活化。随着年龄的增加大脑中PIEZO1蛋白表达增加,并且在PIEZO1蛋白在OPCs上高度表达。研究人员利用siRNA技术干扰了老年大鼠OPCs上PIEZO1的表达,这样PIEZO1蛋白水平就降低了很多。令人意外的是,处于硬化微环境中老年大鼠OPCs增殖能力和分化能力大大的增加了4-5倍(图2)。


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图2 PIEZO1蛋白可调控衰老的干细胞微环境


这些令人惊讶的结果出现在离体实验中,那么在体实验中是否也出现类似的结果呢?研究人员利用当前热门的CRISPR技术特异性敲除PIEZO1后,即便是在老年化的微环境中,OPCs依然保持较高水平的分化增殖能力。


既然PIEZO1能够负向调控OPCs的增殖功能,那么在发育期PIEZO1是否也可以组织OPCs数量过多?研究人员向新生小鼠注射能够沉默PIEZO1蛋白的病毒,结果发现新生小鼠OPCs的增殖能力增加了5倍,其数量也增加了2倍。这就表明PIEZO1缺失可以在发育期阻止OPCs过量生长。


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总的来说,本文发现OPCs的老年化微环境损害了OPCs的功能,并且发现调控OPCs微环境的关键因子PIEZO1,抑制它的表达后老年化微环境中的OPCs仍然保持很高的活性。更重要的是本文提出了一种新的理论:微环境机制可能是成体干细胞系统衰老的主要原因。


研究背景


衰老引起组织再生能力下降的主要原因是成体干细胞和祖细胞群的功能衰退,其中少突胶质细胞祖细胞(Oligodendrocyte Progenitor Cells,OPCs)功能减弱较为明显。在正常发育过程中少突胶质细胞祖细胞(OPCs)增殖并迁移到最终目的地,最终分化为成熟的少突胶质细胞和髓鞘轴突。而在衰老中OPCs功能减弱主要原因是干细胞微环境(niche,在这里翻译为微环境,它是指包含一系列化学和信号分子的外部环境)发生了变化,不再适合OPCs的生存。


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